线粒体三羧酸 (TCA) 循环中参与细胞核染色质功能表观遗传调控的代谢中间体的范围和种类提出了一个突出的问题，即如何在细胞核中实现这些代谢物的及时和精确供应/消耗。
2021年11月3日，尚永丰院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.19）在线发表题为“The existence of a nonclassical TCA cycle in the nucleus that wires the metabolic-epigenetic circuitry”的研究论文，该研究报告了对细胞核中非经典 TCA 循环（nTCA 循环）的鉴定。该研究发现所有与 TCA 循环相关的酶(除了琥珀酸脱氢酶 (SDH)外)包括柠檬酸合酶 (CS)、乌头酸酶 2 (ACO2)、异柠檬酸脱氢酶 3 (IDH3)、酮戊二酸脱氢酶 (OGDH)、琥珀酰辅酶 A 合成酶 (SCS)、延胡索酸水合酶 (FH)和苹果酸脱氢酶 2 (MDH2)存在于细胞核中。
该研究发现这些核酶催化不完整的 TCA 循环，类似于在蓝藻中发现的循环。该研究建议实施 nTCA 循环主要是为了产生/消耗代谢中间体，而不是用于能量生产。该研究证明了 nTCA 循环与染色质动力学和转录调控有着内在的联系。总之，该研究揭示了细胞核中非经典 TCA 循环的存在，该循环将代谢途径与表观遗传调控联系起来。
三羧酸 (TCA) 循环由 Hans Krebs 于 1937 年发现，因此也称为Krebs循环或柠檬酸循环，是新陈代谢和能量产生的中心枢纽。通过在线粒体基质中进行一系列生化反应，TCA 循环允许有氧生物氧化碳水化合物、脂肪酸和氨基酸，为细胞提供能量、大分子和氧化还原平衡。由于 TCA 循环至关重要，TCA 循环的功能障碍与从糖尿病、神经变性到癌症等多种病理状况有关。
真核生物中的细胞命运决定和组织规范受基因表达模式的时空控制，其中实施精巧而精确的表观遗传机制以确保正确的基因在正确的时间在正确的位点表达。与 DNA 5-胞嘧啶甲基化/去甲基化、组蛋白种类的翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、琥珀酰化、泛素化、聚 ADP 核糖基化，代表了塑造决定基因表达模式的表观遗传景观的分层调控机制的组成部分。
值得注意的是，大量的线粒体 TCA 循环代谢物积极参与 DNA/组蛋白修饰的动力学，从而在细胞核中进行表观遗传调控。例如，组蛋白乙酰化和琥珀酰化分别涉及乙酰辅酶 A 和琥珀酰辅酶 A。组蛋白去甲基化酶的胺氧化酶家族，以 LSD1 为例，在其去甲基化反应中需要 FAD 进行质子转移，而另一个组蛋白去甲基化酶家族，即 Jumonji 蛋白，在它们的去甲基化反应中需要 α-酮戊二酸 (α-KG)，其中α-KG被转化为琥珀酸。α-KG 向琥珀酸的转化也发生在 DNA 去甲基化过程中，其中 TET 双加氧酶催化一系列氧化反应将 5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5-甲酰胞嘧啶 (5fC) 和 5-羧基胞嘧啶 (5caC)。事实上，在哺乳动物细胞中发现了 60 多种 α-KG 依赖性双加氧酶，其中大部分在细胞核中起作用。
