端粒酶催化亚基（telomerase reverse transcriptase, TERT）通过维持端粒稳态和细胞增殖能力在肿瘤形成中发挥重要作用。由于胚胎发育过程中TERT基因的转录抑制，人的大多数体细胞不具有端粒酶活性。然而，在肿瘤发生过程中TERT表达和端粒酶活性被重新激活，并被认为是肿瘤细胞的标志。端粒酶维持端粒的长度和稳定性，以及细胞无限增殖的能力，是细胞无限增殖及癌症发生的必要条件之一。最近的研究表明，除了维持端粒长度，TERT还参与了多个独立于端粒酶催化活性的细胞过程，例如WNT/β-catenin信号通路、NF-κB信号通路、以及上皮间质转化等。尽管如此，TERT在肿瘤发生中的潜在机制尚不完全清楚。
2022年2月2日，我院丛羽生教授团队在EMBO Reports上发表题为TERT activates endogenous retroviruses to promote an immunosuppressive tumour microenvironment的研究成果，报道了端粒酶催化亚基TERT通过激活内源性逆转录病毒促进肿瘤免疫抑制微环境的形成。
研究人员通过对9,264个肿瘤样本的单样本基因集富集分析 (single-sample gene set enrichment analysis, ssGSEA)，观察到TERT的表达与免疫抑制特征密切相关。进而发现TERT能够通过与Sp1的相互作用，激活内源性逆转录病毒 (endogenous retroviruses, ERVs)。激活的ERVs通过双向转录形成双链RNA (double stranded RNA, dsRNA)，这些双链RNA被RIG-1/MDA5-MAVS信号通路感知并触发肿瘤细胞中的干扰素反应以及趋化因子（如CXCL10）的表达，诱导抑制型T细胞（如Th2、Treg）的浸润，推动肿瘤免疫抑制微环境的形成，促进肿瘤的发生发展（图1）。
图1
这一研究揭示了TERT作为ERVs转录激活因子的出乎意料的作用，发现了TERT介导的ERVs/干扰素信号传导促进肿瘤的免疫抑制。作为一种有吸引力的抗癌靶点，端粒酶一直以来备受关注。ERVs在人类基因组中约占8%，其激活是癌症的一个普遍特征。研究者揭示了TERT与ERVs在肿瘤发生发展中的全新作用，为开发更好的癌症治疗策略提供了新的见解。
杭州师范大学浙江省衰老与癌变生物学重点实验室丛羽生教授为本文的通讯作者，丛羽生团队副研究员毛剑博士、讲师张倩博士为本文的共同第一作者。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202152984
