Frontiers in Nutrition| 杭州师范大学基础医学院尚永丰院士团队蒋丽合作发表：机体铁水平升高是肝损伤及肝脏疾病发生的诱因
蒋丽
第一作者：王凯（浙江大学医学院）
通讯作者：蒋丽
通讯单位：杭州师范大学基础医学院
原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2022.964163/full
成果简介
2022年9月16日，杭州师范大学基础医学院尚永丰院士团队蒋丽在营养代谢领域期刊《Frontiers in Nutrition》（中科院基础版一区期刊，JCR Q1，IF=6.59）上合作发表了题为“Genetic effects of iron levels on liver injury and risk of liver diseases: A two-sample Mendelian randomization analysis”的文章。该研究基于孟德尔随机化分析的方法，纳入了UK Biobank, the Estonian Biobank, the eMERGE network 和 FinnGen consortium四个肝病数据库多达8434例确诊肝病患者及770180例健康对照，揭示了人体中铁水平与多项肝损伤指标、以及脂肪肝（酒精性和非酒精性）和肝硬化的疾病风险呈显著正相关。研究成果首次通过人群分析表明，铁水平升高是肝损伤及肝脏疾病发生的关键诱因。这一发现为铁过载与肝损伤/肝脏疾病发生的因果关系提供了有力的人群证据，也为肝损伤及相关肝脏疾病的防治提供了研究方向和思路。
引言
铁元素不仅是血红蛋白、肌红蛋白合成的主要原料，也是多种氧化还原酶类的辅因子。作为人体含量最多的必需微量元素，铁稳态代谢对维持生命健康至关重要。然而，过量的游离铁也将促进自由基的产生，并参与了多种慢性疾病的病理发展过程中。
肝脏是机体铁稳态平衡维持的关键器官，它通过分泌多种蛋白参与铁离子的吸收、储存、利用和再循环。因此，肝脏损伤或者功能异常将会破坏机体铁稳态平衡，导致铁水平改变。另一方面，不同程度的铁过载在多种肝脏疾病的发生过程中被报道，血清铁离子、铁蛋白以及转铁蛋白水平也常被用作肝功能异常或肝脏疾病发生的生物标志物。此外，原发性遗传性血色病（Hereditary Hemochromatosis）是铁代谢调控基因突变导致的铁过载人类遗传病，患者晚期多并发肝损伤及肝硬化，提示铁水平升高可能是肝损伤发生的诱因。
数年来，不少人群观察性研究表明，铁水平改变与肝功能异常具有相关关系。然而，由于观察性研究存在混杂、偏差以及反向因果的影响，铁水平与肝脏功能之间的因果关系始终不能被界定，基础研究及临床研究中关于肝损伤患者铁水平改变的现象及机理也始终存在争议。
为了解决上述问题，本研究通过the Genetics of Iron Status（GIS）联盟的机体铁状态遗传数据（纳入19个队列，共48972人）的全基因组关联性研究（GWAS）确定了基因型与机体铁水平关联的效应值。另外通过UK Biobank, the Estonian Biobank, the eMERGE network 和 FinnGen consortium四个数据库对342990位参与者进行肝损伤指标分析，并进一步对8434例非酒精性脂肪肝、919例酒精性脂肪肝、901例肝纤维化/肝硬化以及625例病毒性肝炎患者进行效应分析。本研究利用孟德尔随机化的方法，以单核苷酸多态性（SNP）遗传变异作为工具变量，对机体系统铁状态与肝损伤及四种肝脏疾病的正反向因果关系进行系统研究。
图文导读
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图一 机体铁水平与肝损伤及肝病发生因果关系的研究流程图
图二 因果关系分析表明铁水平指标与肝损伤指标升高（左）、非酒精性脂肪肝（右上）、酒精性脂肪肝及肝硬化（右下）发生呈显著正相关
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小结
研究结果表明，由血清铁（Iron）、铁蛋白（Ferritin）、转铁蛋白饱和度（Transferrin saturation）及转铁蛋白（Transferrin）等4项指标所代表的系统铁水平升高是增加肝损伤及脂肪肝（酒精性和非酒精性）和肝硬化风险的原因。单变量分析结果显示，与机体铁水平升高相关的血清铁水平与肝损伤水平呈显著正相关，碱性磷酸酶ALP (OR 1.439, 5% CI 1.00–1.85, P = 6.4 × 10−11)，谷丙转氨酶ALT (OR 0.57, 95% CI 0.35–0.79, P = 5.8 × 10−7)，谷草转氨酶AST (OR 0.65,95% CI 0.48–0.82, P = 1.7 × 10−13)，直接胆红素DBIL (OR 0.10, 95% CI 0.08–0.11, P = 1.0 × 10−37)，总胆红素TBIL (OR 0.63, 95% CI 0.56–0.70, P = 2.2 × 10−67)。此外，血液循环中预示着铁水平升高的其他三项指标（铁蛋白水平、转铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度）也与肝损伤水平呈显著正相关。在肝脏疾病的分析中，本研究纳入了多个肝病数据库进行系统性验证。结果表明，机体铁水平升高与非酒精性脂肪肝的发生呈显著正相关的关系，四项铁水平指标相关性分别为血清铁OR 1.19 (95% CI 1.07–1.31, P = 5.3 × 10−3) ，转铁蛋白饱和度OR 1.15 (95% CI 1.06–1.24, P = 2.3 × 10−3) ，铁蛋白OR 1.57 (95% CI 1.29–1.85, P = 1.7 × 10−3)，转铁蛋白OR 0.8 (95% CI 0.66–0.94, P = 1.9 × 10−3)。同样地，铁水平四项指标与酒精性脂肪肝及肝纤维化/肝硬化的发生显著正相关，而与病毒性肝炎之间并无明显的因果关系。采用多种敏感性分析进行检验，结果均与主分析相一致，进一步验证了机体铁水平升高可促进肝损伤及肝脏疾病发生这一结论的可靠性。这项成果基于大样本遗传数据，通过多种孟德尔随机化分析方法，首次明确了机体系统铁水平升高是促进肝损伤及肝脏疾病发生的原因，为“机体铁状态与肝损伤因果关系”这一科学问题提供了可靠而肯定的答案。
杭州师范大学为该论文的第一研究单位，蒋丽为文章的通讯作者。该研究与浙江大学医学院合作完成，受到了国家自然科学基金（NO.32000820）和杭州师范大学人才启动基金（NO.4255C50222204103）的资助。
作者介绍
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通讯作者 蒋丽：杭州师范大学基础医学院校聘副教授。2019年博士毕业于浙江大学并于浙江大学从事博士后研究，2022年8月入职杭州师范大学尚永丰院士团队。目前主要的研究方向是表观遗传调控肝损伤的作用机制。已在Blood, Bioengineering & Translational Medicine, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Haematologica等SCI期刊发表相关论文12篇（其中第一作者（含共一）或通讯作者发表论文6篇），主持及参与多项国家自然科学基金。
