近日，我院汪虎教授团队在Nature子刊Nature Communications在线发表了一篇题为tRNA m1A modification regulate HSC maintenance and self-renewal via mTORC1 signaling的论文。论文阐释了发现TRMT6/TRMT61A介导的tRNA-m1A58修饰通过控制TSC1的翻译对mTOR通路发挥关键调控作用，是维持HSCs稳态和功能的重要机制。
在传统研究中，骨髓中的造血干细胞（HSCs）具有长期自我更新和多谱系分化能力，对整个生命过程中血液细胞的生产至关重要。HSCs具有强大的适应能力以维持期干细胞功能并应对各种内外部压力，但其机制尚未完全阐明。HSCs从静息状态激活，经历克隆扩增和分化，此过程需通过上调蛋白质合成实现大量能量和生物合成，其中mTOR通路扮演核心角色。mTOR活性对于维持HSCs至关重要；其过度激活或抑制均影响干细胞活性。tRNAs的化学修饰，特别是N1-甲基腺苷（m1A）修饰，影响翻译效率，而甲基转移酶TRMT6/TRMT61A介导的m1A58修饰可增强翻译起始和延伸。最近有研究报道，过表达TRMT6-TRMT61A复合体以不依赖tRNA-m1A58修饰的作用促进HSC老化。除此之外，TRMT6/TRMT61A在HSCs中的体内生物学功能仍然未知。
在论文中，研究者发现了特异性敲除Trmt6导致HSC短暂异常扩增，在竞争性移植实验中，TRMT6缺乏的HSCs表现出自我更新能力受损。研究者对其机制进行探索，单细胞RNA-seq分析揭示，在Trmt6基因缺失后， HSCs中mTORC1信号通路高度上调。m1A-tRNA-seq和Western blot分析表明，TRMT6促进特定tRNA的m1A修饰和TSC1的表达，从而精细调节mTORC1信号水平。此外，雷帕霉素对mTORC1通路的抑制挽救了TRMT6缺乏HSCs的功能缺陷。论文阐释了TRMT6-tRNA m1A-TSC1-mTORC1调控轴在调控HSC稳态和功能中的关键作用，为深入理解干细胞功能和调控提供了新思路。
学院博士后左洪娜、青年教师吴爱伟为该论文的共同第一作者，汪虎教授为该论文的通讯作者。杭州师范大学为第一完成单位。该成果接受国家重点研发计划（2021YFA1102800）、国家自然科学基金（92249304,82301746）和杭州师范大学交叉学科研究项目（2024JCXK05）等的资助。
