第一作者：毛剑、张倩、庄洋
通讯作者：丛羽生、毛剑
发表期刊：Nature Aging
期刊 5-Year Impact Factor: 17.0
通讯单位：杭州师范大学基础医学院
论文DOI：https://doi.org/10.1038/s43587-024-00745-6
引言
内源性逆转录病毒(endogenous retroviruses, ERVs)起源于生物进化过程中外源逆转录病毒对宿主生殖细胞的感染与整合，继而通过孟德尔遗传方式被后代遗传下来，在人类基因组中约占8%。尽管大部分ERVs由于突变、插入、缺失以及截短的积累而失去了编码蛋白的能力，但在特定的生理和病理条件下，ERVs能够通过遗传与表观遗传机制发挥重要作用，如胚胎发育、肿瘤发生发展、神经退行性疾病等。有研究表明ERVs的重新激活与衰老有关，然而，它们重新激活的机制及其对衰老与衰老相关疾病的作用尚未得到充分探索。
成果简介
近日，我校基础医学院丛羽生教授团队在Nature子刊Nature Aging在线发表了题为Reactivation of senescence-associated endogenous retroviruses by ATF3 drives interferon signaling in aging的科研论文。该研究发现衰老过程中衰老相关内源性逆转录病毒的激活驱动干扰素反应。
在这项研究中，研究人员鉴定出一类在衰老细胞中重新激活的ERVs（称为衰老相关ERVs（senescence-associated ERVs, SA-ERVs））。这些SA-ERVs可以通过转录因子ATF3进行双向转录激活，产生双链RNA（double-stranded RNAs, dsRNAs），这些dsRNAs激活RIG-I/MDA5-MAVS信号通路，并在衰老的成纤维细胞中触发I型干扰素（IFN-I）反应以及衰老相关分泌表型（图1）。与此一致，在健康老年人和Hutchinson-Gilford早衰综合征患者的组织中同样发现了ATF3和SA-ERVs表达的协同增加以及IFN-I反应的增强。此外，在老年人血液中观察到来自于SA-ERVs的dsRNAs积累和IFNβ水平的升高。这些结果揭示了SA-ERVs通过ATF3重新激活的先前未知的机制，并阐明了SA-ERVs作为衰老的重要组成部分及标志。
图1. SA-ERVs被ATF3双向转录激活形成dsRNAs，在衰老细胞中通过RIG-IMDA5-MAVS信号通路驱动IFN-I反应，促进衰老相关分泌表型（SASP）和其他衰老相关表型。non-Sen，非衰老细胞。Sen，衰老细胞。
长期以来，ERVs一直被认为是基因组中的“垃圾序列”。然而，目前越来越多的证据表明了ERVs在生命活动中的重要作用。这一研究揭示了SA-ERVs的激活是衰老的一个标志，并且促进了衰老相关表型，对理解衰老以及抗衰老干预的治疗策略具有重要意义。ATF3通过激活SA-ERVs并随之诱导病毒防御与IFN-I反应，是细胞和个体衰老的内在机制。值得注意的是，衰老过程中发生的慢性、无菌、低度炎症，也被称为“炎症衰老”，是衰老的一个标志，并且促进了衰老相关疾病的发生。总之，该研究鉴定了衰老相关的特定ERV元件（SA-ERVs），揭示了导致SA-ERVs激活和IFN-I反应的机制，提出了抑制SA-ERVs激活有助于改善个体健康，以及开发有前景的抗衰老干预策略的可能性。
基础医学院副教授毛剑、讲师张倩、博士研究生庄洋为该研究的共同第一作者，丛羽生教授、毛剑副教授为该研究的共同通讯作者。杭州师范大学为第一完成单位。该成果接受国家自然科学基金（U22A20318、31730020、32000512、31801155）和杭州师范大学交叉学科研究项目（2024JCXK06）等的资助。
作者简介
第一作者、通讯作者 毛剑
博士，硕士生导师，杭州师范大学基础医学院副教授。2017年毕业于南开大学，获细胞生物学专业博士学位。2018年入职杭州师范大学，入选杭州师范大学“卓越人才计划”。主持或参与了国家自然科学基金青年项目、面上项目、国家重点基础研究发展计划（973计划）等多个项目的研究，在Nature Aging，EMBO Reports，Stem cell reports等期刊发表多篇研究论文。
第一作者 张倩
博士，杭州师范大学基础医学院讲师。2016年6月毕业于南开大学，获细胞生物学专业博士学位。2016年12月入职杭州师范大学。主持或参与了国家自然科学基金青年项目、面上项目、重点项目等多个项目的研究，在Nature Aging，EMBO Reports，Cell Reports等期刊发表多篇研究论文。
第一作者 庄洋
杭州师范大学基础医学院生物学博士研究生在读，导师为丛羽生教授，主要研究细胞器的功能与结构。多次获得杭州师范大学学业奖学金及基础医学院科研创新奖学金，共同第一作者及参与发表SCI论文2篇。
通讯作者 丛羽生
1994年获法国巴黎南大学/居里研究所博士学位。先后在加拿大McMaster大学、美国西南医学中心、美国路易斯维尔大学医学院做博士后和助理教授。2005 年 8 月受聘北京师范大学京师特聘教授；2006 年4月至2009年3月受教育部聘任担任细胞增殖及调控生物学教育部重点实验室主任，细胞生物学国家重点学科带头人；2011年12月作为高端人才引进聘任杭州师范大学医学院教授，2019年创建浙江省衰老与癌变生物学重点实验室，担任重点实验室主任。长期从事细胞衰老及癌变生物学机制研究，近期实验室系统开展了新型蛋白质类泛素化修饰（UFM1修饰）研究。在Nature Cell Biology, Nature Aging，Nature Communications，Nuclei Acids Res，Aging Cell，EMBO Reports发表SCI论文70余篇。主持科技部国家重点基础研究发展规划“973”课题、国家基金委重点及面上项目等10余项国家级项目。入选杭州市“521”特聘专家，浙江省特聘专家。作为第一完成人获2022年度浙江省自然科学奖三等奖；作为完成人之一获得2009年度中华医学一等奖1项，北京市科学技术奖一等奖；2010年度国家科学进步二等奖1项。BBA-Gene Regulatory Mechanisms Guest Editor (2023)，Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志Associate Editor, Genome Instability & Disease杂志编委等。
