第一作者：单玲玲
通讯作者：冯晓明，潘静
发表期刊：Molecular Therapy
期刊5-Year Impact Factor：12.4
通讯单位：杭州师范大学基础医学院，中国医学科学院血液病医院，北京高博医院
论文DOI：https:/doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.03.037
图片摘要
成果简介
近日，杭州师范大学基础医学院冯晓明教授联合中国医学科学院血液病医院/北京高博医院潘静教授团队在国际期刊《Molecular Therapy》上发表了题为“Autologous CD19 CAR-T cell therapy for pediatric and adult systemic lupus erythematosus: A phase 1/2 trial”的研究论文。该研究通过一项1/2期临床试验，系统性地评估了自体CD19 CAR-T细胞疗法在儿童及成人系统性红斑狼疮患者中的安全性和有效性。
图文导读
系统性红斑狼疮是一种慢性、多系统受累的自身免疫病，其发病核心在于自身反应性B细胞异常活化，产生大量自身抗体，导致全身性炎症和多器官损伤。尤其是儿童狼疮患者，病情更为严重，且对传统免疫抑制剂的长期治疗存在累积毒性、生长发育迟缓等问题，实现无药物缓解极具挑战性。虽然CD19 CAR-T细胞疗法在B细胞肿瘤中已取得成功，但在狼疮中的临床证据仍然有限。本研究旨在系统评估自体CD19 CAR-T细胞治疗儿童及成人系统性红斑狼疮的安全性、可行性和初步疗效。
这项研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。为了能够同时权衡毒性与疗效，研究团队采用了TITE-BOIN12试验设计方案。起始剂量设为1×106个CAR-T细胞每公斤体重（/kg）。结果显示，该起始剂量未引发任何剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），并在TITE-BOIN12算法中获得了最高综合收益评分。基于此，研究最终将推荐剂量确定为1×106个CAR-T细胞/kg。
研究共纳入了18例患者，其中包括15例儿童患者，3例成人患者。主要的不良事件包括72%的1级细胞因子释放综合征，17%的1级神经毒性以及83%的3级及以上的血细胞减少，但未发生3级以上感染。
在全部18名患者（含15名儿童），第6个月时有14名患者实现DORIS（Definition of Remission in Systemic Lupus Erythematosus，系统性红斑狼疮缓解定义）缓解，2名患者实现LLDAS（Lupus Low Disease Activity State，狼疮低疾病活动状态），2名患者无反应。在中位10.2个月的随访期内，除1例患者出现疾病复发外，最初达到DORIS缓解的14名患者中有13名在完全停用免疫抑制剂的情况下维持了持续缓解；2名达到LLDAS的患者在完全停用免疫抑制剂状态下维持低活动状态。8例狼疮肾炎患者亚组中，DORIS临床缓解率在6个月时为62%。
图1. CD19 CAR-T治疗后系统性红斑狼疮患者疗效
图2.CAR-T细胞扩增的药代动力学及B细胞的清除动力学
CD19 CAR-T细胞在回输后快速扩增。流式检测，外周血中CAR-T细胞于第6-20天达到峰值，中位峰值为90.94个/μL；同时，qPCR检测CAR转基因拷贝数也在第6-13天达到峰值，中位为23,500拷贝/μg DNA。此后所有患者CAR-T细胞迅速减少，流式可检测到的中位时间为56天，其中67%的患者转基因拷贝数消失。CAR-T细胞输注后，所有患者的CD19⁺ B细胞在6-11天内被快速清除（中位7天）；B细胞在中位60天后开始重新出现（图2)。尽管CAR-T细胞消失，B细胞重现，但多数患者仍维持无药缓解或低活动状态，提示治疗后缓解状态不依赖 CD19 CAR-T细胞的长期存活。
图3. B细胞表型分析
流式细胞术检测显示，CAR-T治疗后患者体内B细胞以过渡性B细胞为主，而致病性的记忆B细胞和浆母细胞显著减少，未见活化或非典型B细胞扩增（图3）。
小结
本研究表明，自体CD19 CAR-T细胞治疗儿童及成人系统性红斑狼疮具有良好的安全性和显著的疗效。CD19 CAR-T细胞疗法能够诱导大部分患者在停用免疫抑制剂的前提下达成深度缓解，为实现患者的长期“无药缓解”奠定了基础。但该研究仍有一定局限性，包括该研究为小样本（18例）、非随机、单臂设计，中位随访仅10.2个月，长期疗效与安全性仍需进一步验证。
作者简介
第一作者：单玲玲
单玲玲，大连医科大学临床医学学士，北京协和医学院（血液学研究所）博士研究生。在CAR-T细胞治疗的基础研究和临床研究均取得重要进展，以第一或并列第一作者在Nat Med，J Hematol Oncol，Commun Biol，Mol Ther等发表论文，获2024年中国血液研究十大进展。
通讯作者：冯晓明
冯晓明，教授，现任职于杭州师范大学基础医学院病理学与病理生理学系。长期从事T细胞的基础和应用研究，首次发现Foxp1、Lkb1等T细胞关键调节分子，并探索了多种治疗白血病的新型T细胞免疫治疗方法。以通讯或第一作者在Nat Med，Lancet Oncology，J Clin Oncol，Nat Immunol等期刊发表论文50余篇。
