以蛋白质分子的三维结构为基础，综合运用多种生物化学、生物物理方法，对蛋白质进行分子设计；并利用分子动力学模拟、酶的活性测定、饱和突变和半理性设计等方法，课题组建立起了一套针对生物催化酶的稳定性、活性、底物特异性和手性选择等进行设计和改造的高效流程。此流程显著提升了多个酶的催化活性、特异性和稳定性，参与“新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用”项目，创建了癌症、药物成瘾、糖尿病等重大疾病的酶法诊治新技术，获得“国家科技进步二等奖”1项【2019年，排名10/10】，取得了显著的社会、经济和环保效益。此方向的研究分为以下三个内容：

（1）血管发育的分子机制及新型抗肿瘤血管抑制剂的研发

氨酰tRNA合成酶（Aminoacyl-tRNASynthetase，aaRS）广泛分布在生物体内，催化氨基酸和tRNA偶联生成氨酰化的tRNA，为蛋白质翻译提供原料。近年来，多个氨酰tRNA合成酶被发现参与调控脊椎动物的血管发育和肿瘤的新血管生成。我们综合运用结构生物学、细胞生物学、生物化学方法及动物实验，发现并在细胞和动物水平上证实了丝氨酰tRNA合成酶调控脊椎动物血管发育的机理【Nat Commun. 2012；Structure. 2013；Elife. 2014】；阐明了色氨酰tRNA合成酶抑制肿瘤新血管生成的分子机制【Nat Struct Mol Biol. 2010】。

在国家自然科学基金项目【31400630, 2015-2017】的支持下，我们发现了一种具有种属特异性且对锌不敏感的TrpRS突变体，此突变引起T2-TrpRS的晶体结构发生显著改变，开放的底物结合口袋为VE-Cadherin的结合提供了更大的接触面积，增强了两者的相互作用【RNA biology. 2018】。此工作解决了锌对T2-TrpRS抑制新血管生成活性的不利影响，有利于开发出一种天然的抗恶性黑色素瘤和其他癌症的蛋白质类抑制剂。

（2）基于结构的酶半理性设计及其在医药中间体合成中的应用

我们阐明了醛酮还原酶竞争性结合治疗和预防糖尿病并发症的药物Tolrestat的分子机制，为提高糖尿病治疗药物的特异性提供了新思路【FEBS Lett. 2019】；显著改善了醛酮还原酶对底物的立体选择性，提高手性产物的ee值至超过99%，实现了血管紧张素转换酶抑制剂的高效绿色合成【Sci Rep. 2017】。此工作在醛酮还原酶的合理设计和产业应用中具有重要的指导意义。在酶的结构和功能研究方面，课题组还在【Nucleic Acids Res. 2016；Appl Microbiol Biotechnol. 2016；J Virol. 2015；Appl Environ Microbiol. 2015；Acta Crystallogr F. 2015】等发表了一系列研究成果。

（3）重要疾病相关蛋白质的结构和基于结构的药物开发

基于蛋白质结构的药物分子设计有助于在分子水平深入了解与疾病病理状态相关的信号传导失控的本质。我们将针对疾病相关重要靶标分子（酶、受体、离子通道、转运体等）的三维结构进行研究，综合运用X射线晶体学和冷冻电子显微镜等结构生物学方法，解析重要药物靶标蛋白的三维空间结构，从分子水平上阐明其致病机理和药物作用位点的精确信息，为药物设计和新药开发提供理论依据。