第一作者：左洪娜博士，刘进博士
通讯作者：汪虎（杭州师范大学），沈彬（南京医科大学），鞠振宇（暨南大学），盛岳（中南大学）
发表期刊：Cell Death Discovery
期刊等级：JCR Q1； 5-Year Impact Factor：6.0
论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41420-024-02203-z
2024年诺贝尔生理学与医学奖的光芒照亮了生命科学的又一重要领域——microRNA（微RNA）的发现及其在基因调控中的关键作用。在这一背景下，一篇题为《YTHDC1-mediated microRNA maturation is essential for hematopoietic stem cells maintenance》的研究论文，为我们揭示了microRNA在造血干细胞（HSCs）维护中的新角色，以及这一过程中m6A修饰的重要作用。
microRNA，这些小而强大的分子，是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA。它们并不直接编码蛋白质，而是通过与靶信使核糖核酸（mRNA）的特异结合，抑制转录后基因表达，从而在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面发挥重要作用。
造血干细胞，作为血液系统的“母细胞”，具有自我更新和分化为各种血细胞的能力。它们对于维持机体正常的血液生成和免疫功能至关重要。然而，造血干细胞的稳态维持和自我更新机制一直是生命科学领域的研究热点和难点。YTHDC1，一种识别RNA上N6-甲基腺苷（m6A）修饰的“阅读器”，近年来在生命科学领域备受瞩目。
在这篇研究论文中，研究团队利用条件性Ythdc1敲除小鼠和Ythdc1/Mettl3双敲除小鼠，深入探究了YTHDC1在造血干细胞维护中的作用。他们发现，YTHDC1对于维持造血干细胞的稳态和自我更新能力至关重要。当YTHDC1缺失时，造血干细胞会发生凋亡，自我更新能力受损。
进一步的研究表明，YTHDC1通过调控microRNA的成熟过程来影响造血干细胞的稳态。YTHDC1能够与HP1BP3（一种核RNA结合蛋白，参与microRNA的成熟过程）相互作用，共同调控microRNA的成熟和表达。当YTHDC1缺失时，这种相互作用被破坏，导致microRNA的成熟和表达发生异常，进而影响造血干细胞的稳态和自我更新能力。
值得注意的是，m6A修饰在这一过程中也发挥了重要作用。作为RNA上的一种重要化学修饰，m6A修饰能够影响RNA的结构和功能，进而调控基因的表达。在这篇研究论文中，科学家们推测YTHDC1可能通过识别并结合m6A修饰的microRNA前体，参与调控microRNA的成熟过程。然而，这一推测还需要进一步的实验验证。
图1. F. 异位3-miRNA HSC 竞争性移植实验方案；G. 异位表达3-miRNA HSC 竞争性移植的受体小鼠在不同时间点供体来源的PB细胞的百分比；H. 在移植后24周供者来源的LT-HSC的百分比。
图2. 在造血干细胞中YTHDC1介导的microRNA加工成熟对于造血干细胞的存活和维持是必不可少的
这项研究不仅揭示了YTHDC1在造血干细胞维护中的重要作用，还为我们理解microRNA的成熟和表达调控提供了新的视角。此外，它还揭示了m6A修饰在RNA代谢和基因调控中的重要作用，为开发针对相关疾病的治疗策略提供了新的思路。未来，科学家们将继续深入探究YTHDC1、microRNA和m6A修饰之间的相互作用机制，以及它们在造血干细胞稳态维持和自我更新中的具体作用。同时，他们还将探索这些发现在临床应用中的潜力，为相关疾病的治疗提供新的策略和方法。
总之，这篇研究论文为我们揭示了YTHDC1介导的microRNA成熟在造血干细胞维护中的重要作用，以及m6A修饰在这一过程中的关键作用。这一发现不仅加深了我们对生命过程的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的思路和方法。
