第一作者：金燕、田晓玲、刘文旭、郭冰
通讯作者：刘喆、马振毅
发表期刊：Oncogene
期刊5-Year Impact Factor：8.1
通讯单位：全省医学表观遗传学重点实验室、杭州师范大学基础医学院
论文DOI： https://doi.org/10.1038/s41388-026-03834-5
引言
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌约占85%。尽管EGFR、KRAS、ROS1、ALK等驱动基因推动了靶向治疗，但可干预突变仅覆盖约55%的肺腺癌，且获得性耐药难以避免，肺鳞癌仍缺乏明确可成药靶点。GWAS已发现大量肺癌易感性相关SNP，其中约90%位于非编码区，多富集于顺式调控元件，可能破坏转录因子结合位点并改变基因调控元件的功能。由于许多顺式调控元件距靶基因很远，其靶基因注释困难，大多数与疾病相关的非编码SNP功能尚不明确。rs17728461 C/G即为其中一个已报道的肺癌易感性相关非编码SNP，其风险等位基因G在欧洲和亚洲人群中的频率分别为34.2%和17.9%；然而，该SNP是否影响肺癌预后及其分子机制尚不清楚。
成果简介
我校基础医学院刘喆教授和马振毅教授团队在Oncogene在线发表了题为“Noncoding SNP rs17728461 modulates lung cancer progression via interchromosomal regulation of RAB27A expression”的科研论文，揭示rs17728461-G可通过介导其所在DNA片段与RAB27A之间的染色体间相互作用，上调RAB27A表达并促进外泌体分泌，从而驱动肺癌进展，为肺癌预后评估和精准治疗提供了新线索。
在这项研究中，研究人员发现rs17728461与肺癌预后相关，携带风险G等位基因的患者总体生存更短、诊断分期更晚。通过CRISPR/Cas9编辑构建不同基因型细胞，证明G等位基因可促进肺癌细胞增殖、抑制细胞死亡、增强侵袭迁移，并在小鼠异种移植模型中促进肿瘤生长和肺内转移。机制上，等位基因特异性4C-seq结合ChIP-seq和RNA-seq发现，G等位基因介导rs17728461所在DNA片段与RAB27A基因座发生染色体间相互作用，增加H3K27ac/H3K4me3富集，上调RAB27A表达并促进外泌体分泌（图1）。eQTL分析和免疫染色进一步证实rs17728461-G与RAB27A高表达相关，而RAB27A敲低或过表达可相应逆转或重现该表型。这些结果揭示了非编码SNP通过跨染色体调控RAB27A表达驱动肺癌进展的新机制。
图1. 非编码SNP rs17728461跨染色体调控RAB27A表达的机制。A，在H1155和A549不同rs17728461基因型（C/G、G/G、C/C）细胞中，以rs17728461为诱饵的等位基因特异性4C-seq、H3K27ac和H3K4me3 ChIP-seq及RNA-seq信号在RAB27A基因附近的展示。黄色阴影标记RAB27A的等位基因特异性互作区域。结果显示，G等位基因特异性介导rs17728461区域与RAB27A基因座的互作，并伴随H3K27ac/H3K4me3富集增强及RAB27A转录升高。B， rs17728461跨染色体调控RAB27A表达的模式图。G等位基因促进rs17728461所在DNA片段与RAB27A基因座之间的染色体间互作，进而上调RAB27A表达。
长期以来，大多数疾病相关非编码SNP被认为功能未知，是基因组中的“暗物质”。然而，越来越多的证据表明非编码SNP在基因调控和肿瘤进展中发挥重要作用。这一研究揭示了rs17728461-G通过介导其所在DNA片段与RAB27A基因座之间的染色体间相互作用，上调RAB27A表达并促进外泌体分泌，进而驱动肺癌进展，对理解肺癌遗传易感性和预后评估具有重要意义。该研究建立了非编码SNP的靶基因筛选平台，发现了非编码SNP的反式作用模式和跨染色体调控的病理学意义，为基于胚系突变的肿瘤精准治疗建立了研究新范式。
基础医学院刘喆教授、马振毅教授为该研究的共同通讯作者。青年教师金燕、博士毕业生田晓玲、博后刘文旭、博士研究生郭冰为该研究的共同第一作者。全省医学表观遗传学重点实验室、杭州师范大学基础医学院细胞生物学系、建德医院为第一单位。该项工作得到国家自然科学基金、杭州师范大学交叉学科研究项目、杭州师范大学引进人才启动基金资助。
第一作者
金燕，讲师，硕士生导师，现任职于基础医学院细胞生物学与遗传学系，主要从事疾病相关SNP的功能解析与肿瘤免疫机制研究。2023年毕业于浙江大学，获细胞生物学博士学位。主持或参与了国家自然科学基金青年项目、面上项目、重点项目的研究，以第一作者在PNAS、Oncogene等期刊发表多篇研究论文。
刘文旭，杭州师范大学博士后。2023年毕业于天津医科大学，获得免疫学专业博士学位。2023年入职杭州师范大学。
郭冰，江南大学生物工程学士，杭州师范大学基础医学院在读博士，师从刘喆教授，主要研究方向为肿瘤免疫，共同第一作者发表SCI论文一篇。
通讯作者
刘喆，教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（2018），人社部百千万人才工程国家级人选（2017），国务院特贴专家（2019），教育部新世纪优秀人才（2013），现任职于杭州师范大学基础医学院。长期从事真核基因转录远程调控与实体肿瘤发病机制研究，率先运用3C技术发现新型顺式调控元件，实证DNA长程互作是远程调控核心模式，并在此基础上建立非编码SNP功能研究体系；发现淋巴细胞转录程序在肺癌转移中的关键驱动作用，提出肺癌转移的“淋巴细胞拟态”新观点。以通讯作者在Cancer Cell、JCI（2篇）、Cancer Research、Oncogene、EMBO reports、Autophagy等期刊发表论文多篇。
马振毅，教授，博士生导师，现任职于基础医学院生物化学与分子生物学系。长期从事实体肿瘤转移过程中细胞自噬异常的调控机制研究，在肿瘤细胞自噬调控领域取得显著成绩，其研究揭示SNARE复合物是肿瘤恶性转变的潜在治疗靶点。近年来，主要致力于单域抗体筛选新方法的建立。先后主持多项国家自然科学基金，并以通讯作者在JCI（2篇）、Autophagy、Oncogene等期刊发表多篇高水平研究论文。
