第一作者：吴爱玲，郝玉洁，闫雪苗，刘俊荣，王琳
通讯作者：刘喆，马振毅
发表期刊：The Journal of Clinical Investigation
期刊5-Year Impact Factor：15.0
第一单位：全省医学表观遗传学重点实验室、杭州师范大学基础医学院细胞生物学系、建德医院
论文DOI：https://doi.org/10.1172/JCI190596
引言
小细胞神经内分泌癌（SCNC）是一类高度侵袭、极易转移的恶性肿瘤，常见类型包括小细胞肺癌（SCLC）和前列腺小细胞癌（SCPC）。临床上，多数SCNC起初对标准化疗敏感，但往往迅速耐药，且复发后转移倾向更强，常伴随由神经内分泌（NE）向非神经内分泌（non-NE）状态的转变，而驱动这一谱系转变的关键机制尚不明确。
成果简介
近日，我校基础医学院刘喆教授和马振毅教授团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了题为“PAX5 modulates vascularization and contributes to neuroendocrine lineage transition during carcinoma progression”的研究论文。该研究系统揭示了转录因子PAX5通过塑造促血管生成微环境，驱动肿瘤细胞向NE谱系转化的关键机制，为靶向谱系可塑性、克服肿瘤治疗耐药提供了新思路。
研究团队首先对新鲜人原发SCLC组织进行单细胞转录组测序，分析发现绝大多数细胞呈NE表型。转录因子结合基序富集分析在NE-SCLC中鉴定出59个富集转录因子，其中PAX5优先表达于NE-SCLC集群、而在非NE集群中不表达，因此被确定为NE谱系的候选“守门人”。与此一致， PAX5在NE细胞和组织中特异性高表达，而在non-NE细胞和组织中几乎不表达。
为验证其体内功能，研究人员将Pax5fl/fl小鼠与经典SCLC小鼠模型Rb1fl/fl;Trp53fl/fl (RP)小鼠杂交，获得RPPa三基因敲除小鼠。敲除Pax5后，肿瘤血管生成显著减少，肿瘤细胞丧失“体积小、核质比高、核深染”的典型NE-SCLC形态，ASCL1、NCAM1与SYP等NE标志物表达下降，转而表达KRT7与YAP，且对顺铂联合依托泊苷的敏感性下降、免疫浸润增加。反之，在CC10-rtTA;TetO-hEGFRex19del/T790M (EC)肺腺癌小鼠中诱导表达人PAX5（EPC），肿瘤即呈现SCLC样形态，并伴大量CD105+α-SMA-的异常新生血管，在H1155移植瘤与LLC同种移植瘤中亦观察到同样现象。使用贝伐珠单抗治疗RP小鼠，可显著减少CD105+α-SMA-肿瘤血管，并削弱SCLC的NE特征、阻断PAX5诱导的谱系转化；该调控在前列腺癌中同样成立。机制研究发现，PAX5并非直接启动NE分化程序，而是直接转录激活VEGFA等促血管生成因子，构建缺乏周细胞覆盖的缺氧血管微环境，为谱系转化提供必需的“土壤”，从而驱动并维持NE身份。
图1. PAX5通过塑造促血管生成微环境驱动NE谱系转化。
本研究系统揭示了PAX5通过塑造促血管生成微环境驱动NE谱系转化的关键机制，为靶向谱系可塑性、克服肿瘤治疗耐药提供了新思路；同时首次明确PAX5是连接血管生成与神经内分泌谱系可塑性的关键调控节点，阐明了“PAX5通过血管微环境重塑调控神经内分泌转化”这一全新通路。这些发现不仅深化了对肿瘤细胞命运可塑性调控的认识，也为通过靶向PAX5或其下游信号逆转谱系转化、克服治疗耐药提供了新的潜在策略，对难治性神经内分泌癌和腺癌的治疗具有重要指导意义。
杭州师范大学基础医学院刘喆教授、马振毅教授为论文共同通讯作者。青年教师吴爱玲及已毕业研究生郝玉洁、闫雪苗、刘俊荣、王琳为论文共同第一作者。全省医学表观遗传学重点实验室、杭州师范大学基础医学院细胞生物学系、建德医院为第一单位。该研究获国家自然科学基金、杭州师范大学交叉学科研究项目及杭州师范大学引进人才启动基金资助。
作者简介
第一作者：吴爱玲
吴爱玲，杭州师范大学基础医学院讲师，主要从事肿瘤生物学研究。先后主持完成国家自然科学基金青年项目、浙江省自然科学基金探索项目等，并以第一作者在JCI、The EMBO Journal、Cell Death Discovery等期刊发表研究论文。
刘喆，教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（2018），人社部百千万人才工程国家级人选（2017），国务院特贴专家（2019），教育部新世纪优秀人才（2013），现任职于杭州师范大学基础医学院。长期从事真核基因转录远程调控与实体肿瘤发病机制研究，率先运用3C技术发现新型顺式调控元件，实证DNA长程互作是远程调控核心模式，并在此基础上建立非编码SNP功能研究体系；发现淋巴细胞转录程序在肺癌转移中的关键驱动作用，提出肺癌转移的“淋巴细胞拟态”新观点。以通讯作者在Cancer Cell、JCI、Cancer Research、Oncogene、EMBO reports、Autophagy等期刊发表论文多篇。
通讯作者：马振毅
马振毅，教授，博士生导师，现任职于杭州师范大学基础医学院。长期从事实体肿瘤转移过程中细胞自噬异常的调控机制研究，在肿瘤细胞自噬调控领域取得显著成绩，其研究揭示SNARE复合物是肿瘤恶性转变的潜在治疗靶点。近年来，主要致力于单域抗体筛选新方法的建立。先后主持多项国家自然科学基金，并以通讯作者在JCI、Autophagy、Oncogene等期刊发表多篇高水平研究论文。
