第一作者：王丽辉
通讯作者：刘俊平、王丽辉
发表期刊：Hepatology
期刊5-Year Impact Factor：16.9
通讯单位：杭州师范大学
论文DOI： https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001889
图文摘要
成果简介
近日，杭州师范大学基础医学院衰老研究所刘俊平教授/王丽辉教授团队在肝纤维化机制与干预研究方面取得新进展。研究发现，维持肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）端粒稳态，可抑制HSC活化、增殖和向肌成纤维细胞转分化，从而减轻实验性肝纤维化。团队通过遗传学和药理学两种策略证明：HSC特异性过表达端粒酶逆转录酶（TERT）或端粒保护蛋白1（TPP1），均能保护小鼠免受四氯化碳（CCl₄）或胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化；小分子肽TELODIN通过稳定TPP1，在预防性和治疗性给药方案中均显著减轻肝纤维化。相关成果以研究论文形式发表于国际肝病学领域期刊Hepatology。
引言
肝纤维化由病毒性肝炎、酒精、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等慢性肝损伤引起，是肝硬化发生发展的关键阶段。HSC活化是肝纤维化的核心事件：静息态HSC（qHSC）在损伤刺激下转分化为产基质肌成纤维细胞，大量分泌细胞外基质，破坏肝脏结构。慢性肝损伤可加速端粒缩短和端粒功能障碍，但端粒维持是否以及如何直接影响HSC功能，此前尚不清楚。该研究聚焦端粒保护复合体组分TPP1，系统解析了端粒稳态在HSC活化与肝纤维化中的作用，并评估了靶向TPP1稳定的药理干预策略。
图文导读
TPP1维持端粒稳态 抑制肝星状细胞活化和肝纤维化
研究团队在肝星状细胞中特异性增强端粒保护蛋白TPP1的表达，发现其能够减轻四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化，减少胶原沉积，降低肝脏羟脯氨酸含量及血清转氨酶水平。同时，静息肝星状细胞比例增加，细胞活化、增殖及端粒DNA损伤减少，端粒缩短得到缓解。结合TERT的遗传学实验及胆管结扎模型结果，研究表明，维持端粒稳态有助于保持肝星状细胞静息状态，限制其促纤维化转变。
图1 TPP1过表达维持肝星状细胞静息状态并减轻肝纤维化
八肽TELODIN稳定TPP1 减轻实验性肝纤维化
在遗传学研究基础上，团队利用八肽TELODIN稳定TPP1，开展药理干预。TELODIN可减轻四氯化碳诱导的肝纤维化；在胆管结扎模型中，无论从手术当天开始预防性给药，还是在术后一周开始治疗性给药，均能减少胶原沉积，降低肝脏羟脯氨酸含量及血清转氨酶水平，同时抑制肝星状细胞活化、增殖并缓解端粒缩短。其抗纤维化作用在Tert敲除小鼠中消失，提示该效应依赖功能性端粒酶，为靶向端粒稳态的抗肝纤维化干预提供了实验依据。
图2 TELODIN在预防性及治疗性给药方案中减轻胆管结扎诱导的肝纤维化
小结
本研究揭示，HSC端粒稳态是抑制肝纤维化的重要保护机制。通过遗传学手段增强TERT或TPP1，或通过小分子肽TELODIN稳定TPP1，均可维持HSC静息状态、抑制HSC向基质肌成纤维细胞转分化，从而减轻毒性和胆汁淤积性肝纤维化。TELODIN在预防性和治疗性给药中均展现抗纤维化效果，且其作用依赖端粒酶，提示靶向TPP1稳定性、恢复端粒稳态可能成为肝纤维化治疗的新策略。鉴于端粒生物学的保守性，该策略还有望为其他器官纤维化提供借鉴。
作者简介
通讯作者：刘俊平
刘俊平，杭州师范大学基础医学院教授，衰老研究所所长。浙江省高层次人才。主要从事衰老生物学和老年医学研究。聚焦衰老、组织器官纤维化和神经退行性疾病的分子机制研究。在Nature、Science、Cell Metabolism、Nature Communications、PNAS等SCI期刊发表研究论文180余篇。曾留学澳大利亚，历任Monash大学高级讲师、细胞生物学教研室主任、副教授和Melbourne大学教授，高级主任研究员，英女皇伊丽莎白二世研究员。2011年回国后组建衰老研究所，作为首席科学家主持国家“973”项目1项，主持国家自然科学基金11项、其中重大研究计划3项和重点项目2项。兼职中国老年医学研究机构联盟副主任委员和秘书长，中国老年医学基础医学与转化医学分会副主任委员。
第一作者：王丽辉
王丽辉，杭州师范大学基础医学院教授，近年主要从事端粒DNA损伤在衰老相关疾病中的作用机制研究。2021年入选杭州市高层次人才特殊支持计划培养类人才第一层次培养人选，2022年入选第二批浙江省高校领军人才培养计划高层次拔尖人才。在Cell Metabolism, Cancer Research等杂志发表SCI论文22篇，获国家自然科学基金委项目4项，浙江省自然科学基金委项目1项。
